创建于1938年，至今已有70年的办学历史，解放前校址位于毕节百花山，解放后迁入大方羊场坝(老毕师)。上世纪60年代初学校分流后，迁入现校址，举办与毕节一中齐名的毕节第三中学(老三中)。长达20年的中学教育为毕节培养了大批优秀的初高中毕业生。
1980年，省政府为加快教师培养，选择一批优质中学举办师范教育，将毕节三中恢复为贵州省毕节师范学校(系贵州省三所重点师范之一)。师范教育40余年，为毕节地区的教育事业培养了20000余名优秀中小学教师。多年的办学经历，积淀了丰富的校园文化底蕴，形成了光荣的办学传统，多次受到省地表彰。随着高中教育发展的需要，2004年元月，经毕节地区行署专员办公会议决定，将毕节师范学校改办成“毕节地区实验高级中学”，并于2004年秋季开始招收普通高中学生。
毕节实验高级中学师资：
学校现有在职教职工168人。专任教师120人，其中具有本科学历的115人，专科学历的5人，通过研究生培训学习结业的有21人。有特级教师3人，高级职称教师45人，中级职称教师40人。有省级骨干教师1人，地级骨干教师23人。学校在优质师资和现代教育技术方面享有得天独厚的优势。
毕节市实验高级中学教学目标
培养学生良好的生活习惯和文明友善的言行举止;培养学生自觉学习、善于学习、乐于学习的学风，培养学生扎实的学业基础和较强的实践能力;培养学生自尊自爱自信自强的道德素养和应对变化、完善自我的适应能力;培养学生强烈的社会责任感和清晰自觉的环保意识，培养学生开朗的性格、诚信的品质、高雅的审美情趣和一定的个性特长。让更多的学生在学校得到最适宜、最充分的发展——实行分层次教学;让基础较薄弱的学生能获得最大的成功——强化知识充实和能力训练双提升;让家长更放心子女的健康成长——加强晚自习和周末的辅导与管理;让有特长的学生实现自己的梦想——最大限度发挥艺体学科师资和完备训练器材的效益。
参加年毕节市普通中等学校统一招生考试，具有艺术、体育、信息技术专长或有该学科较大发展潜力的初中应届毕业生
| 年份 | 分数线 |
| 2017 | 330 |
我校学生会考合格率、毕业班升学率全面提高，教学质量大幅度攀升，高考二本以上综合上线率： 2007年11.7%，2010年30.69%，2011年42.41%，2012年51.85%，2013年 60.38%，2014年68%，2014年高考在诸多不利因素叠加的情况下，依然取得了二本以上上线率全市排名基本未降的好成绩。以四流生源质量，创造了全市乃至全省转型学校高考的奇迹，实现了“低进中出，中进高出”的培养目标。
